Un voyage interactif à travers le génome humain pour comprendre pourquoi le comportement et le langage changent — et quel rôle jouent des gènes comme C9orf72, MAPT (tau) et GRN (progranuline).
Tout le parcours de cette page, résumé en étapes.
Avant d'aborder la génétique, il est utile de comprendre la maladie que ces gènes contribuent à expliquer.
La démence frontotemporale (DFT) est la deuxième cause la plus fréquente de démence précoce (avant 65 ans). Les lobes frontal et temporal du cerveau dégénèrent de façon sélective — les régions qui gouvernent la personnalité, le comportement et le langage. Contrairement à la maladie d'Alzheimer, la mémoire épisodique est relativement préservée au début. La pathologie montre des agrégats de la protéine tau ou de la protéine TDP-43.
En 1892, le neurologue et psychiatre Arnold Pick décrivit, à Prague, des cas d'atrophie focale des lobes frontal et temporal avec aphasie et changements comportementaux : l'entité connue pendant des décennies sous le nom de « maladie de Pick ». Pendant plus d'un siècle, il s'agissait d'une entité clinique et anatomique ; l'ère génétique débuta en 1998 avec les mutations dans MAPT (tau).
Les symptômes dépendent de la région touchée en premier et définissent les principaux variants cliniques :
La forme la plus fréquente : changements de personnalité, désinhibition, apathie et perte d'empathie. L'atrophie du lobe frontal prédomine.
Le langage se détériore progressivement : le variant sémantique (perte du sens des mots) ou le variant non fluent/agrammatical (difficulté à produire la parole).
Au début, la mémoire épisodique reste relativement intacte. Ce qui échoue en premier, c'est le comportement ou le langage, pas le souvenir des événements récents.
Un sous-groupe de patients développe également la sclérose latérale amyotrophique (DFT-SLA) : ils partagent le gène C9orf72 et la pathologie TDP-43.
Le variant comportemental affecte la personnalité en premier ; les variants du langage (aphasie progressive primaire sémantique ou non fluente) affectent la parole en premier.
Certaines formes sont associées à la maladie du motoneurone : elles représentent les deux extrémités d'un continuum unique, liées par C9orf72 et TDP-43.
Chaque gène a sa signature : C9orf72 (souvent avec SLA), MAPT (pathologie tau) et GRN (protéinopathie TDP-43).
La DFT débute généralement de façon subtile (un changement de caractère ou de langage) et s'étend à d'autres fonctions au fil de sa progression.
Changements de caractère, décisions impulsives ou difficultés de langage souvent attribuées à une autre cause.
Le variant devient reconnaissable : comportemental (désinhibition, apathie) ou langagier (aphasie progressive primaire).
D'autres fonctions cognitives sont touchées ; la dépendance augmente. Dans certains cas, des signes moteurs ou de SLA apparaissent.
Perte d'autonomie généralisée et, fréquemment, mutisme. Les soins de support sont le pilier de la prise en charge.
Il n'existe aucun médicament qui stoppe ou modifie la maladie. L'approche vise à contrôler les symptômes et à soutenir la personne et sa famille.
Stratégies non pharmacologiques et, si nécessaire, médicaments pour la désinhibition, l'apathie ou l'agitation. Il n'existe aucun traitement qui stoppe la maladie.
Orthophonie pour les variants du langage, aides à la communication et soutien fort aux aidants, qui portent une grande partie du fardeau.
Les médicaments contre Alzheimer (inhibiteurs de la cholinestérase) ne sont pas indiqués et peuvent aggraver le comportement. L'espoir réside dans les thérapies géniques en cours d'essai.
Contenu éducatif fondé sur la science (Pick, 1892 ; MAPT/tau, Hutton et al. 1998 ; GRN/progranuline, Baker et al. 2006 ; C9orf72, DeJesus-Hernandez/Renton 2011). Ne remplace pas l'évaluation par un professionnel de santé.
L'ADN (acide désoxyribonucléique) est la molécule qui stocke les instructions génétiques de tout être vivant, répartie sur quelque 3 milliards de paires de bases.
Quatre bases — A, T, C et G — forment la double hélice. Dans la DFT, les variants affectent des protéines comme tau (qui stabilise le cytosquelette), la progranuline, ou des protéines qui gèrent l'ARN : quand elles échouent, des agrégats toxiques se forment dans les neurones des lobes frontal et temporal.
Les gènes de la DFT sont répartis sur plusieurs chromosomes. Les plus importants sont le 9 (C9orf72) et le 17 (MAPT et GRN). Cliquez sur un chromosome pour voir ses régions, les preuves et les gènes impliqués.
Gènes causaux et de risque pour la DFT. Chacun laisse une empreinte tau ou TDP-43. Recherchez et filtrez par mécanisme ; cliquez sur une carte pour voir sa fonction et les études.
Les gènes de la DFT convergent vers quelques processus au sein du neurone. Survolez un nœud pour identifier le gène ; cliquez pour voir le détail.
Deux clés de la DFT : les deux grandes pathologies (tau ↔ TDP-43) et l'atrophie frontotemporale. Explorez-les.
Presque toute la DFT s'explique par l'accumulation de l'une de deux protéines : tau ou TDP-43. Chacune est associée à des gènes et des variants cliniques différents. Cliquez pour comparer.
L'expansion GGGGCC dans C9orf72 peut causer la démence frontotemporale, la sclérose latérale amyotrophique ou les deux : deux extrémités d'un continuum unique. Il s'agit d'une répétition, mais il convient de rappeler que la DFT a plusieurs gènes et mécanismes, pas seulement la répétition.
La DFT fait dégénérer sélectivement le lobe frontal et le lobe temporal. Cliquez sur chaque région du schéma.
De la maladie de Pick au gène C9orf72 et aux biomarqueurs et thérapies antisens en développement.
Comment les gènes de la DFT endommagent les neurones des lobes frontal et temporal.
La DFT a une forte composante génétique : environ 30–40 % des cas sont familiaux, et l'hérédité est presque toujours autosomique dominante (une seule copie altérée suffit).
C9orf72, MAPT et GRN représentent la plupart des formes familiales et se transmettent de façon dominante : chaque enfant d'un porteur a 50 % de chances d'hériter du variant. C9orf72 est, de plus, le lien avec la sclérose latérale amyotrophique (spectre DFT-SLA).
L'essentiel sur la génétique de la démence frontotemporale :
Le point le plus important : identifier le gène guide le pronostic et ouvre la porte à des thérapies ciblées. Les chercheurs étudient des ASO contre C9orf72 et des stratégies qui augmentent la progranuline chez les porteurs de GRN. Pour l'instant, il n'existe aucun médicament qui stoppe la maladie.
La DFT est une maladie neurodégénérative. Il vaut la peine de dissiper quelques idées fausses :
La DFT est souvent confondue avec la dépression ou un trouble psychiatrique en raison de ses changements comportementaux ; et bien que C9orf72 soit une expansion de répétition, la DFT a plusieurs gènes et mécanismes (tau, progranuline, protéostase), pas seulement la répétition.
La génétique commence à transformer la DFT en une maladie avec des cibles thérapeutiques concrètes.
Dans la DFT liée à GRN, la maladie est due à un manque de progranuline. Plusieurs stratégies (thérapie génique, médicaments) visent à restaurer ses niveaux ; c'est l'une des cibles les plus claires.
Parce que C9orf72 cause à la fois la DFT et la SLA, les ASO qui réduisent l'ARN toxique de l'expansion GGGGCC sont étudiés pour les deux ; plusieurs sont en essais cliniques.
Les neurofilaments sanguins et la progranuline, associés à l'imagerie cérébrale, permettent d'estimer les dommages et la réponse au traitement, accélérant les essais.
Séquencer chaque personne pour choisir la stratégie selon son gène : la DFT évolue vers un traitement personnalisé par mutation (tau, progranuline ou C9orf72).
Les immunothérapies et les ASO anti-tau, ainsi que les stratégies ciblant TDP-43 et ses exons cryptiques, pourraient stopper les deux grandes pathologies de la DFT.
Détecter la maladie — même avant les symptômes chez les porteurs connus — pour intervenir pendant qu'il reste encore des neurones à protéger.
La recherche avance rapidement et certains de ces résultats sont préliminaires : les dates et chiffres spécifiques peuvent changer à mesure que les essais mûrissent.
Les questions qui reviennent le plus souvent lors de l'apprentissage sur la DFT.
Jalons et sources scientifiques sur lesquels cette page est fondée.
Page de synthèse éducative ; pas une source clinique primaire. Pour les décisions médicales, consultez des professionnels et les ressources officielles des associations de démence frontotemporale.
Six questions pour vérifier ce que vous retenez. Il se corrige tout seul : tapez une réponse et vous verrez immédiatement si c'est correct, avec l'explication.