Un voyage interactif à travers le génome humain pour comprendre pourquoi les motoneurones meurent — et quel rôle jouent des gènes comme C9orf72, SOD1 et TDP-43.
L'ensemble du parcours de cette page, résumé en étapes.
Avant d'aborder la génétique, il est utile de connaître la maladie que ces gènes permettent d'expliquer.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone la plus fréquente. Les neurones qui contrôlent le mouvement volontaire —les motoneurones supérieurs (dans le cerveau) et les motoneurones inférieurs (dans la moelle épinière et le tronc cérébral)— dégénèrent progressivement. Le muscle cesse de recevoir des signaux, s'affaiblit et s'atrophie. La grande majorité des cas partagent un seul marqueur : les agrégats de la protéine TDP-43.
En 1869, le neurologue français Jean-Martin Charcot décrit et nomme la maladie, reliant la perte de force à la dégénérescence des voies motrices. Pendant plus d'un siècle, elle resta une entité purement clinique ; l'ère génétique débuta en 1993 avec la découverte de SOD1.
Les symptômes dépendent des motoneurones atteints en premier, et ils se combinent à mesure que la maladie progresse :
Raideur et spasticité, réflexes vifs et mouvements maladroits. C'est la signature des voies motrices descendant du cerveau.
Faiblesse, atrophie musculaire et fasciculations (petites contractions visibles sous la peau) lorsque le neurone qui atteint le muscle est endommagé.
Difficulté à parler et à avaler lorsque les motoneurones du tronc cérébral sont touchés. Parfois c'est le premier signe de la maladie.
Jusqu'à ~15% développent une démence frontotemporale associée (changements de comportement et de langage). La SLA, en revanche, épargne les sens et le contrôle sphinctérien.
Environ 90% des cas apparaissent sans antécédents familiaux évidents. La génétique contribue néanmoins au risque, aux côtés du vieillissement et de facteurs environnementaux.
L'hérédité est généralement dominante. Les gènes les plus fréquents sont C9orf72, SOD1, TARDBP et FUS.
La SLA et la démence frontotemporale partagent des gènes (surtout C9orf72) et la pathologie (TDP-43) : ce sont deux extrêmes d'un même continuum.
La SLA débute généralement de façon focale (dans une main, une jambe ou la parole) et s'étend à d'autres régions du corps.
Faiblesse ou maladresse dans une zone précise : une main, un pied ou des problèmes de parole/déglutition.
La faiblesse et l'atrophie se propagent aux régions adjacentes et à l'autre côté du corps.
Plusieurs groupes musculaires sont touchés ; la dépendance pour les activités quotidiennes augmente.
La faiblesse atteint les muscles respiratoires : l'assistance ventilatoire devient indispensable.
Il n'existe pas de guérison, mais une approche multidisciplinaire améliore la qualité de vie et la survie, et la génétique ouvre la voie à des thérapies spécifiques.
Riluzole (réduit l'excitotoxicité) et edaravone (un antioxydant) offrent un bénéfice modeste sur la progression. Ils n'arrêtent pas la maladie.
Soutien respiratoire (ventilation) et nutritionnel, kinésithérapie, orthophonie et aides à la communication : la pierre angulaire de la prise en charge.
Tofersen, un oligonucléotide antisens (ASO), traite la SLA causée par des mutations de SOD1 : la première thérapie ciblée sur un gène dans cette maladie.
Contenu éducatif à base scientifique (Charcot, 1869 ; SOD1, Rosen et al. 1993 ; C9orf72, DeJesus-Hernandez/Renton 2011 ; tofersen, Miller et al. 2022). Il ne remplace pas l'évaluation par un professionnel de santé.
L'ADN (acide désoxyribonucléique) est la molécule qui stocke les instructions génétiques de tout être vivant, réparties sur environ 3 milliards de paires de bases.
Quatre bases — A, T, C et G — forment la double hélice. Dans la SLA, de nombreuses variantes affectent des protéines qui gèrent l'ARN ou éliminent d'autres protéines : lorsqu'elles défaillent, des agrégats toxiques se forment dans les motoneurones.
Les gènes de la SLA sont répartis sur l'ensemble du génome. Cliquez sur un chromosome pour voir ses régions, les preuves et les gènes impliqués.
Gènes causaux et de risque de la SLA. Recherchez et filtrez par mécanisme cellulaire ; cliquez sur une carte pour voir sa fonction et les études.
Les gènes de la SLA convergent sur quelques processus des motoneurones. Survolez un nœud pour identifier le gène ; cliquez pour voir les détails.
Deux éléments clés de la SLA : l'expansion GGGGCC dans C9orf72 et le circuit motoneurone → muscle. Explorez-les.
Le gène C9orf72 contient une région où l'hexanucléotide GGGGCC est répété. Les personnes saines ont peu de répétitions ; lorsqu'il s'étend à des centaines ou des milliers, il génère des ARN et des dipeptides toxiques et réduit la protéine normale. Faites glisser pour voir l'effet.
La commande de mouvement voyage en deux relais. Dans la SLA, les deux dégénèrent. Cliquez sur chaque étape du schéma.
De la description de Charcot au gène C9orf72 et à la première thérapie antisens approuvée.
Comment les gènes de la SLA endommagent les motoneurones qui contrôlent le mouvement volontaire.
La plupart des cas de SLA sont sporadiques : environ 90%. Seulement ~10% sont familiaux, bien que les deux partagent les mêmes mécanismes.
C9orf72 est la cause génétique la plus fréquente (familiale et sporadique) et relie la SLA à la démence frontotemporale. SOD1, le premier gène découvert, dispose déjà d'un médicament ciblé. Même dans les cas « sporadiques », la génétique contribue pour une part substantielle au risque.
L'essentiel sur la génétique de la sclérose latérale amyotrophique :
Le point le plus important : identifier le gène change déjà le traitement. La SLA SOD1 dispose d'une thérapie antisens approuvée (tofersen), et d'autres sont à l'étude pour C9orf72 et FUS. La génétique ouvre enfin la voie aux thérapies ciblées.
La SLA est une maladie neurodégénérative. Il est utile de dissiper quelques idées reçues :
Le célèbre « Ice Bucket Challenge » (2014) était une campagne virale de sensibilisation qui a levé des fonds pour la recherche sur la SLA ; ce n'est pas une cause ni un facteur de risque, mais une étape importante de la sensibilisation du public.
La génétique fait de la SLA une maladie de plus en plus ciblable.
Tofersen (approuvé en 2023) silence l'ARN de SOD1 et a démontré une réduction des neurofilaments. C'est la preuve de concept que traiter le gène fonctionne, et cela ouvre la porte aux ASO pour d'autres gènes.
C9orf72 étant la cause génétique la plus fréquente, les ASO qui réduisent l'ARN toxique de l'expansion GGGGCC sont un grand espoir ; plusieurs sont en essais cliniques.
Les neurofilaments dans le sang et le liquide céphalorachidien permettent d'estimer les dommages neuronaux et la réponse au traitement, accélérant les essais.
Séquencer chaque personne pour choisir la thérapie selon son gène : la SLA évolue vers un traitement personnalisé par mutation.
Restaurer la fonction de TDP-43 et bloquer les exons cryptiques (comme celui d'UNC13A) pourrait aider la plupart des cas, pas seulement les cas génétiques.
Détecter la maladie —même avant les symptômes chez les porteurs connus— afin d'intervenir pendant qu'il reste encore des motoneurones à protéger.
La recherche avance rapidement et certaines de ces découvertes sont préliminaires : les dates et chiffres spécifiques peuvent évoluer à mesure que les essais arrivent à maturité.
Les questions qui reviennent le plus souvent en apprenant à connaître la SLA.
Jalons et sources scientifiques sur lesquels cette page est fondée.
Page éducative de synthèse ; ce n'est pas une source clinique primaire. Pour toute décision médicale, consultez des professionnels et les ressources officielles des associations SLA.
Six questions pour vérifier ce que vous retenez. Il se corrige tout seul : tapez une réponse et vous verrez immédiatement si vous avez raison, avec l'explication.